2015执业药师考试药理学重点考点

抗微生物药主要作用机制

抑制细胞壁合成

　　与哺乳动物不同，细菌的外层有坚韧而厚的细胞壁，维持细菌的正常形态和正常功能，抵抗菌体内强大的渗透压。革兰阳性细菌的细胞壁厚而坚韧，主成分为肽聚糖(peptidoglycan，黏肽)，其含量占细胞干重的50%～80%，黏肽层数可达50层，胞内渗透压约为20～25个大气压。而革兰阴性细菌细胞壁较薄，肽聚糖仅占1%一l0%，菌体内渗透压低。敏感细菌细胞壁肽聚糖合成受抑制后，细胞壁缺损，菌体内部高渗，水分不断进入，引起菌体膨胀、破裂而死亡。

　　抑制蛋白质合成

　　细菌蛋白质合成包括：起始、肽链延长和终止3个阶段，在胞浆内通过核糖体循环完成，抑制蛋白质合成的药物，分别作用于蛋白质合成的不同阶段，发挥抗菌作用。

　　1.起始阶段：氨基糖苷类阻止30s亚基和70s始动复合物的形成。

　　2.肽链延长阶段：四环素类与30s亚基结合，阻止氨基酰tRNA与其A位结合，肽链形成受阻而抑菌;氯霉素、克林霉素抑制肽酰基转移酶;大环内酯类抑制移位酶，从而阻止肽链的延长。

　　3.终止阶段：氨基糖苷类阻止了终止因子与A位结合，使肽链不能从核糖体释放出来，使核糖体循环受阻，而发挥杀菌作用。

　　干扰核酸代谢

　　抑制核酸合成的药物主要有喹诺酮类、乙胺嘧啶和利福平、磺胺类及其增效剂等。喹诺酮类药物是有效的核酸合成抑制剂，其抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，抑制敏感细菌的DNA复制，从而导致细菌死亡;磺胺类药物为对氨基苯甲酸(PABA)的类似物，可与其竞争二氢蝶酸合酶，阻碍二氢叶酸的合成;甲氧苄啶扪制细菌的二氢叶酸还原酶(较对哺乳动物的二氢蝶酸合酶强5000倍)，阻止四氢叶酸的合成。两者合用，依次抑制二氢蝶酸合酶和二氢叶酸还原酶，起到双重阻断，抗菌作用增强。利福平能抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成。核酸类似物如齐多夫定、阿昔洛韦、阿糖胞苷等抑制病毒DNA合成的必需酶，终止病毒核酸复制。

　　影响细胞膜功能

　　通过抑制细胞膜功能发挥抗菌作用的抗生素，主要包括两性霉素B、多黏菌素和制霉菌素等。胞浆膜位于细菌细胞壁的内侧，为一类脂质和蛋白质分子构成的半透膜，具有物质交换、渗透屏障及合成黏肽的功能。多黏菌素阳离子极性基团能与菌体胞浆膜的磷脂结合;制霉菌素和两性霉素B等能与真菌胞浆膜上的麦角固醇类物质结合;咪唑类抗真菌药可以抑制真菌的细胞色素P450依赖的14α-去甲基酶，使14α-甲基固醇堆积，麦角固醇合成受阻。这些均可以使胞浆膜通透性增加，导致菌体的氨基酸、蛋白质及离子等物质外漏而发挥抑制或杀灭真菌的作用。

抗微生物药常用术语

    1.抗菌药：指对细菌具有抑制或杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药(喹诺酮类、磺胺类等)。

　　2.抗生素：指某些微生物(细菌、真菌、放线菌等)产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。抗生素的生产除了从微生物的培养液提取以外，还可用半合成或合成法生产。

　　3.抗菌谱：药物抑制或杀灭病原菌的范围称为抗菌谱。仅作用于单个菌种或某些菌属的称窄谱抗菌药。

　　4.抗菌活性：指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。可采用体外和体内两种方法定量测定抗菌活性。能抑制培养基内细菌生长的最低浓度称最低抑菌浓度(MIC)，能够杀灭培养基内细菌(即杀死99.9%供试微生物)的最低浓度称为最低杀菌浓度(MBC)。最低抑菌浓度或最低杀菌浓度对临床用药具有指导作用。

　　5.抑菌药：指仅有抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的药物，如磺胺类药、四环素、氯霉素、红霉素、林可霉素等。

　　6.杀菌药：指不仅能抑制而且能杀灭病原菌的药物，如青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗生素等。

　　7.化疗指数：评价药物的安全性，通常用某药的半数致死量(LD50)与该药的半数有效量(ED50)的比值来表示，此比值称化疗指数。

　　8.抗菌后效应(PAE)：当抗菌药物与细菌短暂接触后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，此种现象称为抗菌后效应。

受体的调节变化对药效学的影响

1：受体的定义是：一类存在于细胞膜、胞浆或细胞核内的功能蛋白质，具有识别和结合特异性细胞外化学物质、介导细胞信号传导并产生生物学效应的特性。受体按其分子结构和功能不同，可分为离子通道受体、G蛋白偶联受体、酶活性受体及核内受体。

　　2：药效学主要的目的是一是确定药物的治疗作用，二是确定药物的一般药理作用。

　　3：受体调节

　　其机制可表现如下几方面:

　　3-1 受体数目的变化：

　　l 受体数目(密度)可因激动药的存在或其他因素而发生调节变化。

　　l 当激动药浓度增高时受体数目减少，称向下调节

　　l 当激动药的浓度低于正常时受体数目增多，称向上调节

　　l 拮抗药的存在可阻止受体数目的减少。

　　l 增敏　增敏是与脱敏作用相反的一种现象，它可因受体激动剂的水平降低或应用拮抗剂而引起，亦可因其它原因而出现。在长时间使用普萘洛尔的情况下，突然停药可出现“反跳”现象，此时(受体的敏感性比正常增高了。用手术切断经不仅使终板部位对乙酰胆碱的敏感性增加，而且肌肉上原来对乙酰胆碱不敏感的部位也产生了反应，并已证明N胆碱受体数目增加。另外，某些激素还可诱发其它激素的增敏反应。例如，甲状腺激素可以增加大鼠脂肪细胞对儿茶酚胺、胰高血糖素及TSH等激素的反应;饲大鼠以甲状腺激素，可促使其心肌中β受体结合部位增加。

　　l 脱敏　脱敏是指在使用一种激动剂期间或之后，组织或细胞所产生的对激动剂敏感性和反应性下降的现象。有时，脱敏仅局限于激动剂本身，而组织对其它激素的反应性不受影响，这种现象称之为同种脱敏(homologous desensitization)。反之，若组织对其它激素的刺激也变得不敏感，则称之为异种脱敏(heterologous desensitization)。前者可能是因受体自身的变化(如磷酸化、内移等)而引起

　　3-2. 受体亲和力的变化：

　　大量应用激动药(如受体激动药或胰岛素)后，可使相应受体在结合后处于僵化状态，亲和力大幅度下降(称为无效受体)，以致再给药时药效减弱，出现去敏现象 。

　　3-3 受体内在反应性的变化：如

　　反复使用b受体阻滞药可使腺苷环化酶的反应性降低，cAMP形成减少，致使受体内在反应性下降。

　　3-4 突触前调节受体(自控受体)：许多突触前受体具有反馈调节递质释放的作用，

　　- 如a2突触前受体可减少去甲肾上腺素的释放

　　- 其他如GABAB受体、多巴胺D3受体、5-HT2受体、胆碱M2受体等都可在激动剂作用下产生减少递质释放的自控作用

　　过度下调，即引起“去敏现象”，受体几乎失去了药物的敏感性，这可能是不少药物产生耐药性的机制

　　相反，当长期应用拮抗药，上调可引起超敏现象 ，例如长期应用心得安后突停药，可出现心脏对儿茶酚胺的高敏反应

　　老年人常见对药物敏感性下降，如老年人的淋巴细胞受体数目下降，可能反映老年人对受体反应较低的机理。

　　3-5 有些疾病也会引起受体数目和反应性的改变如：

　　l 甲状腺功能亢进病人的受体比正常人多一倍，因此对具有受体激动作用的药物很易引起心律失常

　　l 重症肌无力病人，因将胆碱受体当作抗原而产生针对胆碱受体的抗体。以致机体对乙酸胆碱的反应性下降

　　l 临床用药过程，由于病情各异，而且往往同用其他药物，可能存在许多因素会影响受体调节的变化。

　　l 在病理状态下，某些受体的特异性会发生变化，从而与过量的非特异配基相作用并产生效应，而在正常情况下它们之间可能完全不起反应。如，患绒毛膜癌时，过量的hCG可激动TSH 受体而出现甲状腺机能亢进状态;在肢端肥大症患者体内，过量的hGH可作用于催乳素受体，从而出现溢乳及闭经等现象。

　　以上情况在用药过程中给予观察，根据受体调节变化的可能性来考虑用药剂量的调整，考虑是否采取递减剂量，逐步停药，或者配伍禁忌或改用其他药物等，更大程度上的掌握药物的治疗作用，减少不必要的发生的事故

影响药物作用的性别及年龄因素

    性别

　　药物反应的性别差异没有年龄明显，但性别的不同也会影响药物的作用。口服相同剂量的普萘洛尔，女性的血药浓度明显高于男性，其AUC值与Cmax约是男性的2倍，女性的Vd和Cl约为男性的1/2。但男性对普萘洛尔侧链的氧化代谢及其与葡萄糖醛酸结合代谢物的清除率比女性高。男女之间对苯二氮卓类、维拉帕米、阿司匹林、对乙酰氨基酚、氨茶碱、利多卡因和利福平等药物的药动学参数也存在性别差异，一般普萘洛尔、氯氮革和地西泮在女性体内的清除率低。

　　年龄

　　1.儿童儿童生长发育期，组织器官尚未发育成熟，代偿功能尚未完善。因此，若药物使用不当，易发生不良反应，甚至引起发育障碍，造成后遗症。

　　2.老年人老年人的生理功能和代偿适应能力逐渐减退;对药物的代偿和排泄功能降低，对药物耐受性较差，故用药量一般低于成年人。

影响药物作用的精神因素

精神状况也是影响药物疗效的因素之一。

　　患者对医护人员信任、患者情绪乐观，将对药物疗效产生正面影响;反之医患关系紧张，患者情绪悲观会对药效产生负面影响。研究表明，即使给予患者不具药理活性的安慰剂，也可对头痛、失眠、心绞痛、术后疼痛、感冒咳嗽、神经官能症等症状获得30%~50%的改善。安慰剂对心理因素控制的自主神经系统影响尤为明显，如血压、心率、内分泌、性功能等均可受安慰剂的影响。

　　临床用药时，应鼓励患者以乐观的态度，正确对待疾病、积极治疗，不仅能减轻疾病痛苦的主观感受，还能提高机体对疾病的抵御能力，有利于疾病的治疗。对精神状态不佳、情绪低落的患者，在应用氯丙嗪、利血平、肾上腺皮质激素及中枢抑制药时应慎重，防止患者精神抑郁，甚至自杀。

影响药物作用的病理因素

疾病本身能导致药物的药动学和药效学发生改变，使机体对药物的敏感性或药物的体内过程发生变化，从而影响药物的疗效。

　　利尿药对正常人的尿量无明显影响，但可显著增加水肿患者的尿量;解热镇痛药对正常体温无影响，但对发热患者有退热作用;强心苷对正常心脏和慢性心功能不全患者的心脏都有加强心肌收缩力的作用，但对正常人心脏不增加心输出量，而因心肌收缩力加强而增加心肌耗氧量，而对心功能不全患者，增加心肌收缩力，而不增加甚至降低心肌耗氧量。

影响药物作用的遗传因素

    遗传因素是影响药物反应的个体差异的决定因素之一。

　　1.种族差异

　　许多药物代谢酶的遗传多态性反映在种族之间。乙酰转移酶为磺胺类药物、异烟肼、对氨基水杨酸、普鲁卡因胺等药物体内代谢酶。在人群中乙酰转移酶分为两种类型，快乙酰化型和慢乙酰化型，中国人和日本人多为快乙酰化型，白种人多为慢乙酰化型，此两种族人对同一药物代谢半衰期可相差24倍以上。不同人种对药物的敏感性也有差异。白种人和黑种人服用普萘洛尔后虽然其药动学参数无明显差异，但白种人对其敏感性却显著高于黑种人;而黄种人虽血药浓度较低，但其反应性高于白种人，故黄种人服药后，血压、脉搏等指标变化更显著。

　　2.特异体质

　　某些个体对药物产生不同于常人的反应，与其遗传缺陷有关，此类人称为特异体质。某些患者遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，当其服用伯氨喹、磺胺类药物、阿司匹林、对乙酰氨基酚时，引起缺血性贫血;某些患者遗传性血浆胆碱酯酶活性低下，应用琥珀胆碱可致呼吸麻痹甚至呼吸停止;遗传性肥大性主动脉阻塞的患者，对洋地黄会出现异常反应;缺乏高铁血红蛋白还原酶者不能服用硝酸酯类和磺胺类药物。

　　3.个体差异

　　虽然用药条件相同，多数人药效学和药动学相似，但一些人对同一药物的反应却不相同，将此差异称为个体差异。一般同一药物在一卵双生个体间相差无几，而在双卵双生个体间相差可达数倍之多。

　　4.种属差异

　　不同种属动物之间(包括人类)对同一药物的反应和药动学有很大差异，称之为种属差异。

影响药物作用的时辰因素

机体不同的生理活动按一定的时间顺序呈现有规律的周期性变化，这种变化的节律称为生物节律。其中最重要的是昼夜节律，根据人体生理病理的昼夜节律性波动现象，选择最佳用药时间，使给药时间与人体生理节律同步，可达到最佳疗效，避免某些药物因持续高浓度产生不良反应、耐受性，使临床治疗科学化。

　　人的血压在日内发生波动，一般在上午6—10时、下午16—20时较高，午夜最低，呈“两高一低”的现象。若在两个高峰之前30min给药，可使药物吸收后在血中浓度高峰与血压高峰相遇，控制血压，提高降压药物疗效。故一日服用一次的药物，服药时间宜选择清晨7时左右。常用药物有硝苯地平缓释片、复方降压0号、氨氯地平、缬沙坦、福辛普利、吲达帕胺片等;若一日2次用药，宜在清晨7时和下午16时